Doktori iz Zagreba prvi testirali stari antidepresiv kao lijek za covid na bolničkim pacijentima: ‘Moglo bi biti dobro’

Na portalu znanstvenog časopisu British Journal of Clinical Pharmacology ovih dana objavljena je preliminarna verzija istraživanja zagrebačkog profesora Roberta Likića o učinkovitosti lijeka fluvoksamina u liječenju bolesnika zaraženih covidom-19 u intenzivnim jedinicama. S kolegama s Klinike za anesteziologiju KBC-a Zagreb, predvođenih profesorom Slobodanom Mihaljevićem i doktoricom Martinom Ćalušić, prvi su u svijetu ispitali djelotvornost i sigurnost ovog lijeka u liječenju pacijenata koji su boravili u jedinicama intenzivne njege, dakle kod onih koji su razvili teški oblik bolesti.

Pokazalo se da je u grupi bolesnika koji su uzimali lijek fluvoksamin rizik smrtnog ishoda smanjen za 42 posto. To su iznimno važni rezultati jer smrtnost pacijenata koji obolijevaju od covida-19, i liječe se u odjelima intenzivnog liječenja, može biti vrlo visoka, gotovo i do 80 posto. Tako veliki mortalitet nagnao je profesora Likića da s kolegama anesteziolozima planira i provede istraživanje učinkovitost fluvoksamina u terapiji bolesnika s teškim oblikom covida-19, s obzirom na slabi učinak antivirusnih lijekova u kasnijoj fazi ove bolesti.

Manjkavost je zagrebačkog istraživanja što je ispitivanje provedeno na relativno malo pacijenata, svega 51, te su ishodi liječenja uspoređeni s 51 pacijentom koji nisu uzimali lijek fluvoksamin. Također istraživanje nije bilo randomizirano, već je odabran kohortni design studije s prospektivnim kontrolama. Ovo istraživanje je provedeno samo na ljudima koji su dali svoj pristanak, a protokol istraživanja je odobrilo Etičko povjerenstvo KBC-a Zagreb.

Još tri istraživanja na istom lijeku

No unatoč navedenim slabostima, dobiveni rezultati su iznimno važni jer su u skladu s nekoliko ranijih istraživanja provedenih na bolesnicima koji nisu razvili teže oblike bolesti pa su liječeni izvan bolnice. Prvo istraživanje proveo je američki profesor Lenze sa suradnicima. On je dao fluvoksamin izvanbolničkim pacijentima te se u njegovom dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju, doduše također na malom uzorku, pokazalo da nitko od pacijenata s covidom-19 nije preminuo niti je trebao bolničko liječenje. Rad je objavljen u Journal of American Medical Association krajem prošle godine.

Nakon što je pročitao taj članak, te bio suočen s velikim brojem covid-19 pacijenata u svojoj praksi obiteljske medicine, i američki liječnik Seftel odlučio im je izvan indikacije ponuditi fluvoksamin kao lijek tijekom kućnog liječenja, dakle u ranoj fazi bolesti. I on je u svom znanstvenom radu dobio gotovo identične rezultate, nitko od pacijenata koji su uzimali lijek nije trebao bolničko liječenje.

Konačno, prije desetak dana, brazilski liječnici su objavili u časopisu Lancet Journal of Global Health, rezultate svoje Together studije, velikog, randomiziranog i dvostruko slijepog istraživanja na 750 izvanbolničkih bolesnika koji su liječeni fluvoksaminom. Njihovi ishodi liječenja uspoređeni su s rezultatima oko 750 izvanbolničkih pacijenata koji su liječeni standardno. U grupi na fluvoksaminu, redukcija rizika od smrtnog ishoda i hospitalizacije bila je oko 30 posto, a apsolutno je rizik od smrti ili hospitalizacije bio smanjen za oko pet posto. Ono što je dodatno zanimljivo jest da je brazilsko istraživanje, kao i ono s KBC-a Zagreb, pokazalo da je fluvoksamin nešto učinkovitiji kod žena nego kod muškaraca. Razlika nije bila velika, niti statistički značajna, ali ipak postoji.

Zagrebački rezultati idu u prilog djelotvornosti

Iako ta tri istraživanja, dva američka i brazilsko, koja su rađena na izvanbolničkim pacijentima, nisu u istoj kategoriji kao i istraživanje profesora Likića, zagrebački rezultati govore u prilog djelotvornosti lijeka fluvoksamina ne samo kod izvanbolničkih nego i u bolničkih pacijenata. Profesor Likić, internist, farmakolog i znanstvenik s brojnim radovima objavljenim u najprestižnijim svjetskim časopisima, za studija na Medicinskom fakultetu u Zagrebu dobio je Dekanovu nagradu kao najbolji student u svojoj generaciji.

Boravio je kao gostujući znanstvenik na Medicinskom fakultetu sveučilištu u Michiganu (Ann Arbor, SAD). Na svjetskom IUPHAR-ovom kongresu održanom 2010. u Kopenhagenu u Danskoj, osvojio je Outstanding Early Educator Award, a od 2019. aktivan je kao izvršni urednik u British Journal of Clinical Pharmacology te član uredničkog odbora u Croatian Medical Journal. Sada radi kao izvanredni profesor na katedri interne medicine na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu te kao specijalist internist i klinički farmakolog na Zavodu za kliničku farmakologiju KBC-a Zagreb.

Antidepresiv za liječenje mentalnog zdravlja

U svom prvom intervju na Telegramu prije godinu dana, već je upozorio na mogućnosti liječenja covida-19 fluvoksaminom, ali tada još nije imao rezultate znanstvenog istraživanja učinjenog u Hrvatskoj. Fluvoksamin, inhibitor ponovne pohrane serotonina, je antidepresiv koji se pojavio na tržištu sredinom 80-tih godina prošlog stoljeća, a propisuje se za liječenje poremećaja mentalnog zdravlja, primarno depresije i anksioznosti. S obzirom na to da je tako dugo na tržištu, za taj lijek postoji jako puno kvalitetnih podataka o njegovoj sigurnosti i učinkovitosti.

Kao što se sada neki lijekovi prenamjenjuju za terapiju covida-19, tako su i mnogi moderni lijekovi za mentalno zdravlje zapravo proizašli iz lijekova protiv mučnine, za liječenje zaraznih bolesti pa i tuberkuloze. Angela Reiersen, dječja psihijatrica sa Sveučilišta Washington u St. Louisu, objasnila je da lijekovi ne znaju koja je njihova izvorna zadaća, da oni rade ono što rade, a obično ne rade samo jednu stvar. S obzirom na to da se gotovo dvije godine nije pojavio niti jedan lijek za covid-19, znanstvenici su tražili lijekove koji se mogu prenamijeniti. Tako se, primjerice, pokazalo da antivirusni lijek remdesivir, koji se koristi u liječenju ebole, donekle pomaže u terapiji za covid-19.

Drugo djelovanje fluvoksamina

Na pokusima na miševima pokazalo se da fluvoksamin modulira, odnosno koči sintezu i oslobađanje citokina, glasnika upale, snažno se vežući na sigma 1 receptor na endoplazmatskom retikulumu unutar stanica. Citokini potiču upalni odgovor i odgovorni su za regulaciju sistemske upale. Već na tim ranim radovima pokazalo se da se modulacijom citokina može povećati preživljenje miševa s induciranom upalom.

Fluvoksamin primarno djeluje na serotonin – neurotransmiter povezan s poremećajima raspoloženja i anksioznosti. No, ima i druge molekularne mete. Jedna je unutar stanični sigma-1 receptor, koji regulira oslobađanje upalnih molekula, uključujući i one koje se oslobađaju kod ljudi s teškim covidom-19. U studiji iz 2019. znanstvenici sa Sveučilišta Virginia kemijski su kod miševa izazvali sepsu, sistemsku infekciju opasnu po život. Uočili su da su životinje koje nisu imale sigma-1 receptor razvile tešku upalu te su mnoge uginule. Ipak, kod normalnih miševa, primjena fluvoksamina smirila je pojačani imunološki odgovor i pomogla životinjama da prežive.

Kod covida-19, bolest počinje inicijalno kao respiratorna infekcija i primarno se širi respiratornim putem. A onda kod određenog postotka ljudi ta respiratorna infekcija prelazi u sistemsku upalu koja zatim, kod još manjeg postotka pacijenata, prelazi u citokinsku oluju zbog čega se stanje pacijenata naglo pogoršava. Tada je obično potrebno bolničko liječenje, a potom kod nekih pacijenata, prijem i liječenje u jedinicama intenzivne njege uz upotrebu respiratora.

U uporabi uskoro još dva lijeka

Profesor Likić misli da bi fluvoksamin mogao dobiti dodatnu učinkovitost kad bi se uzimao u kombinaciji s drugim lijekovima, kao što se i kod liječenja AIDS-a koristi više lijekova. Fluvoksamin nije na popisu esencijalnih lijekova WHO, pa se ne koristi u dijelu zemalja, ali u Hrvatskoj je u uporabi. Važno je istaknuti da je djelovanje lijekova na virusne bolesti to bolje što se oni primjene ranije u tijeku bolesti. Terapija fluvoksaminom u svim dosadašnjim istraživanjima provodila se 10 i 14 dana.

Pacijentima s visokim rizikom uskoro će biti na raspolaganju i dva nova antivirusna lijeka. Ispitivanja su pokazala da Pfizerov lijek, paxlovid, smanjuje rizik od hospitalizacije i smrti za gotovo 90 posto, dok je lijek koji su razvili Merck/MSD i Ridgeback Biotherapeutics, molnupiravir, prepolovio rizik od hospitalizacije. Taj lijek već je odobren za primjenu u Velikoj Britaniji. Mnogi znanstvenici vjeruju da će se ti lijekovi morati uzeti u prvih 48 sati od prvih simptoma bolesti kako bi polučili najbolji učinak.

Također, tablete je lakše proizvesti i distribuirati nego injekcije. Merck najavljuje da će do kraja 2021. proizvesti 10 milijuna terapija, dok Pfizer planira napraviti 180.000 tretmana do kraja godine i 50 milijuna do kraja 2020. Treći antivirusni lijek koji su razvili Roche i Atea Pharmaceuticals nije uspio smanjiti virusno opterećenje sudionika, pa je sada u dodatnim ispitivanjima.

Jeftini antidepresiv i skupocjeni novi lijekovi

Procjenjuje se da će se cijena dva nova lijeka koje su proizveli Pfizer i Merck kretati negdje oko 700 dolara po tretmanu. Craig Garthwaite, profesor bolničkih i zdravstvenih usluga na Kellogg School of Management u Illinoisu, kaže da to izgleda kao “prilično poštena cijena“ jer smanjuje broj skupih hospitalizacija. Prema projekcijama, cijena terapije fluvoksaminom mogla bi biti i do 40 puta jeftinija pa pacijentu. Na to upozorava časopis Lancet Global Health koji također najavljuje da bi jeftini antidepresiv mogao smanjiti rizik od hospitalizacije i smrti za visokorizične pacijente.

Profesor Likić ističe kako novi antivirusni lijekovi na pomolu kao i prenamijenjeni lijekovi, nikako nisu zamjena za cijepljenje protiv covida-19, već ih treba gledati kao terapijsku opciju za infekcije koje se budu javljale unatoč provedenom cijepljenju u populaciji. Sada je na regulatornim agencijama, napominje profesor Likić, da razmotre sva istraživanja i donesu odluku u kojoj se mjeri ti lijekovi mogu koristiti u pacijenata s covidom-19. Do tada, ovaj lijek se može koristiti u sklopu kliničkih ispitivanja i može se propisati off label, izvan indikacije, u dogovoru između liječnika i pacijenta.

“Ako se rezultati naših istraživanja potvrde, tada će svijet u fluvoksaminu za covid-19 dobiti volks therapie, odnosno narodnu terapiju: lijek koji djeluje i dostupan je svima, što će nam u konačnici pomoći da prevladamo covid-19 pandemiju te napokon omogućiti da se vratimo normalnom životu,“ zaključuje profesor Likić.