NYT je objavio priču o čudesnim rezultatima nove terapije u liječenju raka (OK, ne djeluje baš kod svih pacijenata)

Steve Cara otišao je na rutinski sistematski pregled. Htio je produžiti policu za životno osiguranje pa mu je trebala potvrda da je zdrav. Bilo je to u listopadu 2014. godine, detaljno opisuje New York Times. U dobi od 53 godine Steveu je dijagnosticiran rak pluća koji je počeo metastazirati. Liječnici su, k tome, mislili da se ne može operirati.

Da je dijagnozu dobio nekoliko godina, preporučili bi mu kemoterapiju. Umjesto toga, njegov mu je onkolog, doktor Matthew D. Hellmann iz njujorške bolnice Memorial Sloan Kettering Cancer Center, preporučio neko novo eksperimentalno liječenje: imunoterapiju. Radi se o metodi koja kancerogene stanice ne ubija direktno već je dizajnirana tako da pacijentov imunološki sustav navodi na to da sam uništava tumor.

Cara je, nesiguran bi li trebao pristati na takav tijek liječenja, odlučio potražiti drugo mišljenje. Jedan drugi specijalist pročitao je njegovu povijest bolesti i pitao ga što mu je doktor Hellmann preporučio. Nakon što je čuo pacijentov odgovor zatvorio je njegov karton i rekao mu nek se vrati Hellmannu što brže može.

Imunoterapija, fundamentalna promjena pristupa

Mnogi drugi pacijenti diljem svijeta nalaze se trenutačno u sličnoj poziciji. Imunološkog sustava koji sam uništava kancerogene stanice bio je oduvijek san medicine, a čini se da konačno postaje stvarnim. Priče o tome da se tumori tope, a terminalne bolesti idu u remisiju koja može trajati godinama, potkrijepljene dokazima, dovele su do eksplozije višemilijardnih investicija u ovu novu metodu liječenja raka.

“Imunoterapija fundamentalna je promjena načina promišljanja liječenja tumora”, tvrdi doktor Jedd Wolchok, predstojnik odjela za liječenje melanoma i imunoterapiju zaposlen pri Memorial Sloan Ketteringu. Diljem svijeta razvijaju se imunoterapijski pristupi gotovo svakom tipu raka.”Ljudi se raspituju, čekaju i mole da uđu u eksperimentalne programe imunoterapije”, kaže doktorica Arlene Sifker-Radke, onkologinja specijalizirana za rak mokraćnog mjehura.

Imunoterapija zaboravljena je metoda liječenja raka

Imunološki sustav tijelo, inače, brani od virusa, bakterija i drugih faktora koji napadaju naša tijela. No, tumori obično pronalaze načine da se sakriju pred našim imunološkim sustavom ili pak pronalaze način da ga blokiraju. Imunoterapija imunološkom sustavu pomaže da tumore prepozna kao prijetnju te da ih potom napadne.

Imunoterapija, zapravo, nije baš nova. Liječnici su se još pred 100 godina koristili primitivnim oblicima ove metode, ponekad s priličnim uspjehom. No, učestaliji je bio neuspješan ishod liječenja i nisu razumijeli zašto. Imunoterapiju su s vremenom potisnuli zračenje i kemoterapija.

Dva tipa suvremene imunoterapije

Istraživači se danas fokusiraju na dva obećavajuća tipa imunoterapije. Jedan od njih kreira novi individualizirani pristup za svakog pacijenta ponaosob tako što se imunološke stanice genetski modificiraju kako bi napadale rak. Taj tip liječenja rezultirao je dugim razdobljima remisije u stotinama slučajeva oboljelih od leukemije ili limfoma.

Drugi pristup, mnogo rašireniji a ujedno i onaj koji je primjenjen u Carinom slučaju, uključuje lijekove iz masovne proizvodnje. Ti lijekovi imunološke stanice oslobađaju kako bi se borile protiv raka tako što blokiraju mehanizam koji tumori koriste kako bi se oduprli imunološkom sustavu.

Dva važna lijeka u borbi protiv raka

Takvi lijekovi zovu se checkpoint inhibitori, a američka agencija za lijekove ih je odobrila za liječenje uznapredovalih melanoma, Hodgkinsovog limpoma te raka pluća, bubrega i mokraćnog mjehura. Trenutačno se radi na novim lijekovima iz iste klase. Jedan od njih je i Keytruda, a mnogi pacijenti trgaju se za taj lijek, poznat i kao Jimmy Carterov zbog toga što se američki predsjednik nakon što ga je koristio kad se razbolio od zloćudnog raka mokraćnog mjehura u potpunosti oporavio.

Checkpoint inhibitori postali su važna opcija za ljude poput gospodina Care, pacijente sa uznapredovalim rakom pluća. “Pacijentima s potpunom sigurnošću možemo garantirati da će uz pomoć imunoterapije poživjeti i nekoliko godina dulje od prognoze koju su dobili. Ne možemo im, doduše, grantirati da ćemo ih izliječiti, ali i ovo je nevjerojatan pomak”, tvrdi doktor John Heymach.

No bez obzira na sav obećavajuć potencijal ove metode, činjenica je da je imunoterapija pomogla tek malom broju pacijenata, a znanstvenici se još uvijek trude saznati zašto je tome tako. Svjesni su da pred sobom imaju nevjerojatno moćno oruđe, ali još uvijek nisu sigurni kako ga mogu kontrolirati.

Imunoterapija uništava nekoliko vrsta karcinoma

Pacijent s početka priče, gospodin Cara, razbolio se od raka pluća nemalih stanica – najučestalijeg tipa raka pluća. Ta dijagnoza uništila je njegov idiličan život: sretan brak, djecu na fakultetima, uspješnu karijeru, prekrasan dom, redovita putovanja, mnogo golfa.

U prosincu 2014. započeo je svoju terapiju s dva različita checkpoint inhibitora. Ta terapija godišnje ga je koštala oko 150.000 dolara, no on, kao pacijent koji je bio uključen u kliničku studiju, nije svoje liječenje platio iz vlastitog džepa. Lijekovi koje je koristio djeluju na T limfocite, bijela krvna zrnca koja se obično opisuje kao vojnike našeg imunološkog sustava.

T limfociti konstruirani su tako da se, pomoću checkpointova, ugase i ne napadaju zdravo tkivo što bi u suprotnom rezltiralo autoimunim bolestima kao što su Cronhova boelst, lupus ili reumatoidni artritis. Jedan od tih checkpointova zasutavlja repliciranje T limfocita dok ih drugi slabi i skraćuje njihov životni vijek. Kao što samo ime checkpoint inhibitora sugerira, oni blokiraju checkpointove T limfocita kako ih tumori ne bi mogli iskorititi za gašenje imunološkog sustava.

Spasonosna kombinacija lijekova ima nuspojave

Cara je uzimao lijekove koji su inhobirali oba tipa checkpointova. Svaka dva tjedna primao je intravenozno kombinaciju Yerwoya i Opdivoa, oba lijeka proizvodi Bristol-Myers Squibb. Na početku nije imao nikakvih nuspojava, ali bi dan nakon infuzije osjećao umor. Gotovo nikad nije izostajao s posla.

No, takav značajni zahvat u imunološki sustav može biti iznimno opasan; dokumentrani su slučajevi u kojima se tijelo pacijenta okrenulo protiv sebe samoga. To se dogodilo i Cari. Dva mjeseca nakon što je započeo svoje liječenje dobio je osip po rukama, leđima i prsima.

Osip je bio toliko ozbiljan da se Cara zbog toga morao podvrgnuti liječenju. Steroidi su riješili stvar i mogao je nastaviti imunoterapiju, ali samo s jednim lijekom – Opdivom. Liječnici su ga skinuli s drugog jer su se nadali da će tako minimalizirati efekte.

Liječenje djeluje bez obzira na nuspojave

Checkpoint inhibitorima može biti potrebno i do nekoliko mjeseci prije nego što počnu djelovati, a nekad znaju izazvati i inflamaciju koja u ranim fazama liječenja na scanovima može pokazivati da tumor raste. No Carini prvi scanovi bili su besprijekorni. Njegov se tumor smanjio za trećinu.

Od ožujka do kolovoza nestalo je više od pola tumora. Osip se, doduše vratio, i to gori od onog ranije. Steroidi su ponovno bili djelotvorni, ali se uz njih pojavila i nova alarmantna nuspojava: Cara je imao poteškoća s disanjem. Liječnici su mu dijagnosticirali upalu pluća, poznatu nuspojavu checkpoint lijekova. Nastavak imunoterapije predstavljao je preveliku opasnost.

Bez obzira na to, Carin tumor transformirao se u tih nekoliko mjeseci koje je proveo na imunoterpiji iz 4. stadija u 2., što je značilo da je postao operabilan. Kirurzi su Cari ovo proljeće odstranili trećinu njegovog desnog plućnog krila i šokirali se što se rak u međuvremenu u potpunosti povukao. Bio je to stopostotni uspjeh liječenja.

Tek ograničen broj ljudi reagira na imunoterapiju

Na imunoterapiju dobro reagira 20 do 40 posto pacijenata, nekad i više. No, postoje i oni koju su imuni na imunoterapiju. Na neke, pak, djeluje samo privremeno. Postavlja se pitanje zašto je tome tako. Postoji teorija koja govori kako postoji i treći checkpoint koji je zasad neotkriven. No, chekpoint inhibitori koriste se u liječenju neizliječivih tipova raka bez obzira na rupe u tome kako djeluju na organizam.

Jedan od primjera je rak ausa, bolna bolest uz koju se veže jaka stigma jer se povezuje sa spolno prenosivim HPV virusom. Ta bolest napala je 2014. i 59-godišnju Lee. Rak je metastazirao i na jetru. “Rečeno mi je da ću biti mrtva za 12 do 18 mjeseci, šest bez liječenja.” Kemoterapija i zračenje nisu bili osobito učinkoviti. Rak 59-godišnje pacijentice proširio se i na njezina pluća.

Na imunoterapiju krenula je u svibnju prošle godine. Svaka dva tjedna primila bi po dozu Opdivoa. Tumori u njezinim plućima i jetri smanjili su se za 70 posto. U međuvremenu se vratila i na posao. Očekuje se da bi imunoterapija uskoro trebala postati dostupna i za pacijente koji se ne nalaze u terminalnim fazama svojih bolesti.

Mnogi misle da im više neće trebati kemoterapija

Loša strana ove priče je da su mnogi pacijenti zbog ovako sjajnih rezultata, u nekim slučajevima, počeli misliti da im ne treba kemoterapija. “Imonoterapija predstavlja važno novo oruđe, ali kemoterapija je također efikasna i koristimo je kao okosnicu pri liječenju raka tumora”, poručuje Hellmann. “Imunoterapija nije zamjena za nju, ona je samo novo oružje.”

Jedan od njegovih pacijenata, 60-godišnji muškarac čiji je rak pluća metastazirao na mozak, htio je pod svaku cijenu probati s imunoterapijom. Nakon radijacije tumora na mozgu krenuo je s imunoterapijom, no ona nije djelovala. Doktori su ga prebacili na kemoterapiju. “Odlično je reagirao”, tvrdi Hellmann.

Ozbiljne, po život opasne nuspojave

Bez obzira na potencijal imunoterapije liječnici upozoravaju na fatalne nuspojave ove metode. Tako je, primjerice, 2010. u jednom stručno časopisu objavljen slučaj žene oboljele od melanoma koja je preminula radi fatalnih posljedica Yervoya, jednog od checkpoint inhibitora koji se koriste u imunoterapiji.

Ti lijekovi, osim upale pluća, mogu izazivati i reumatoidni artritis i kolitis. Usto, checkpoint inhibitori mogu usporiti i rad vitalnih žlijezda poput štitnjače što rezultira time da pacijenti i nakon liječenja postaju ovisni o hormonskim terapijama. Postoji i slučaj pacijenta čije je tijelo odbacilo transplantirani bubreg nakon što je krenuo s imunoterapijom.

Sasvim slučajno otkriće revolucionarne terapije

Doktor William B. Coley, američki kirurg rođen 1862. godine, smatra se ocem imunoterapije. No, on je imunoterapiju prakticirao bez da je shvaćao kako uopće funkcionira. Potaknut gubitkom mlade pacijentice oboljele od sarkoma, raka kostiju, Coley je počeo prikupljati kartone drugih pacijenata oboljelih od te bolesti što ga je dovelo do doktora Davida B. Levinea, povjesničara medicine i ortopeda.

Za oko mu je zapeo slučaj jednog pacijenta kojem je tumor napao kosti lica. Nekoliko puta neuspješno je podvrgavan operacijama, a rana mu se čak i ozbiljno inficirala, dobio je erizipel, infekciju koju uzrokuje streptokok. Svi su mislili da će umrijeti, ali je nekim čudom preživio.

Čak je i Čehov vjerovao u imunoterapiju

Coley je kasnije potražio još slučajeva u kojima se tumor povukao nakon erizipela. Tad se nije znalo mnogo o imunološkom sustavu pa je greškom pretpostavio da ta bakterija liječi rak. Istraživači danas, za razliku od njega, misle kako je ta infekcija potaknula imunološki sustav koji je istovremeno uništio i bakteriju i tumor.

Mišljenje američkog kirurga da bakterije liječe rak dijelio je i ruski dramatičar i liječnik Anton Čehov. Ubrzo nakon svog otkrića Coley je terminalno bolesne ljude počeo liječiti streptokokom. Jedan od prvih bio je i neki narkoman s teškim oblikom sarkoma koji je nakon Coleyeve terapije poživio još osam godina.

Od oslabljene bakterije razvio je čak i lijek koji se koristio sve do 20-ih godina prošlog stoljeća iako rezultati nisu bili odviše pozitivni. Kasnije je njegove toksine zamijenila radijacija koja se pokazala mnogo efikasnijim oružjem u borbi protiv raka. Nakon II. svjetskog rata razvijena je i kemoterapija koja je u potpunosti iz uporabe izbacila Coleyev lijek.

Imunoterapija vratila se ponovno u modu 90-ih

Suvremeno područje imunoterapije obilježili su, pak, američki doktori James P. Allison i Jeffrey Bluestone koji su, odvojeno, došli do istog otkrića. Dokazali su molekula za koju se smatralo da potiče imunološki sustav u stvari taj sustav gasi. Radi se o proteinu koji se nalazi na površi T limfocita, krucijalnom checkpointu. Bio je to onaj koji skraćuje životni vijek T limfocita kako bi spriječio imunološki sustav da napada organizme ljudi.

Doktor Allison zapitao se postoji li način da se T limfociti okrenu protiv stanica raka. Uz pomoć doktoranda Matthewa Krummela razvio je antitijelo koje blokira taj checkpoint. Kasnije su eksperimentalno dokazali da nakon uporabe tog antitijela tumori nestaju. Svoj lijek koristili su na miševima.

Većina farmakoliških kompanija bila je skeptična, nisu vjerovali u Allisonovo otkriće. No, tad se u priču upleo Medarex, koji je kasnije prodan Bristol-Myers Squibbu. Ta je kompanija Allisonov lijek prilagodila ljudima i nazvala ga Yervoy. Lijek je 2011. odobren za liječenje uznapredovalog melanoma.

Dobri rezultati u kombinaciji s klasičnim liječenjem

Bio je to prvi lijek koji je produljivao život pacijentima koji bi inače bili osuđeni na smrt. Velike studije pokazalu se da je od 1.861 pacijenta s dijagnozom terminalne faze melanoma 22 posto njih preživjelo dulje od tri godine i to bez da se rak vratio. Bilo je to nevjerojatno s obzirom na činjenicu da je taj oblik raka dotad uvijek završavao smrću.

Daljnji tijek istraživanja doveo je znastvenike do zaključka da checkpoint inhibitori bolje funkcioniraju u kombinaciji s terapijama koje ubijaju stanice raka, poput radijacije ili kemoterapije. No pronaći balans između timinga i doze vrlo je delikatna stvar jer tako agresivne terapije osim tumora mogu uništiti i čitav imunološki sustav kad je on pacijentima najpotrebniji.

Kako se svijetom širi vijest o senzacionalnom uspjehu imunoterapije, tako postaje i sve očitije da je ona mnogima prilično nedostupna, poglavito zbog svoje visoke cijene. A tu je cijeli niz drugih problema. Jedan od onih koji je liječnicima vjerojatno najmanje mrzak je taj što svoje pacijente u pravilu moraju pratiti mnogo dulje nego što su to inicijalno očekivali, budući da dobar dio njih poživi znatno dulje od prognoze koju je dobio.