Čeka se lijek za tau-protein

Problem je kod liječenja Alzheimerove bolesti, ističe, što procesi koji uzrokuju bolest započinju i desecima godina prije nego što bolesnici počnu pokazivati simptome. “Mi dajemo lijekove bolesnicima koji su već izgubili značajan broj živčanih stanica. A izgubljene živčane stanice nažalost ne možemo nadoknaditi, pa ti lijekovi ne mogu izliječiti bolest.” S druge strane, napominje profesor Borovečki, ti lijekovi djeluju samo na jedan protein za koji se smatra da uzrokuje bolest. Razvoj novih lijekova, koji bi za cilj imali sniženje razina i tau-proteina, vjerojatno bi doveo do još boljih rezultata.

Najvažnije je, tvrdi profesor Borovečki, da se bolest dijagnosticira što ranije. “Već se razvijaju metode za to, poput krvnih biomarkera i neuroslikovnih metoda koje mogu detektirati proteine beta-amiloid i tau u vrlo ranoj fazi patoloških promjena. To će omogućiti pravovremenu identifikaciju bolesnika koji razvijaju bolest.”

Propadanje živčanih stanica

Alzheimerova bolest je najčešća neurodegenerativna bolest u kojoj dolazi do propadanja specifičnih živčanih stanica. Ona predstavlja važan javnozdravstveni problem jer se, zbog starenja populacije, očekuje značajno povećanje broja bolesnika. Očekuje se da će se broj bolesnika do 2050. godine povećati za više od tri puta u odnosu na današnje brojke.

“Za tu bolest je karakteristično nakupljanje proteina u mozgu i odumiranje stanica, prvo u području mozga koji nazivamo hipokampus, a koji je odgovoran za upamćivanje, a nakon toga i atrofija cjelokupnog mozga. Točan uzrok nastanka bolesti još uvijek nažalost ne znamo, no istraživanja su pokazala da je upravo nakupljanje proteina beta-amiloida i tau ključno za nastanak bolesti.”

Postoje poznati rizični faktori koji utječu na nastanak bolesti, upozorava profesor Borovečki te ističe da se na neke može utjecati, a na neke ne. “Među onima na koje možemo utjecati su pretilost, povišeni tlak, šećerna bolest, visoke razine kolesterola, smanjena fizička aktivnost i izostanak socijalne interakcije. Zanimljivo je da značajan dio rizičnih faktora za Alzheimerovu bolest spada u cerebrovaskularne čimbenike rizika. Rizični faktori na koje ne možemo utjecati su dob, spol i genetska podloga.”

Nakupine počnu 20 godina prije bolesti

Alzheimerova bolest javlja se češće u žena, a postoji čitav niz genetskih faktora koji utječu na rizik od njena nastanka. “Upravo u genetskoj podlozi pojedinca leži veliki dio varijabilnosti rizika za nastanak bolesti”, kaže profesor Borovečki. Prvi simptomi bolesti očituju se u smetnjama kratkoročne memorije. “Bolesnici vrlo često navode da zaboravljaju detalje nedavnih događaja ili razgovora, otežano obavljaju svakodnevne aktivnosti koje su prije s lakoćom obavljali, zameću stvari ili opetovano ponavljaju ista pitanja. Također, javljaju se promjene u njihovu ponašanju, bilo da su manje socijalno aktivni ili su razdražljivi i agitirani.”

U svakom slučaju, pacijentima s Alzheimerovom bolesti te smetnje značajno smanjuju kvalitetu života i ometaju ih u urednom obavljanju svakodnevnih aktivnosti. “Postoje i bolesnici koji se inicijalno prezentiraju s atipičnom slikom, poput otežanog prepoznavanja predmeta ili smetnji govora, no to se javlja u vrlo malom postotku.”

Istraživanja pokazuju da se biološke i patohistološke promjene vezane uz Alzheimerovu bolest te proteini koji je uzrokuju, a to su beta-aimiloid i tau, počinju nakupljati u mozgu bolesnika dvadeset ili više godina prije pojave simptoma. “To znači da je proces propadanja stanica već značajno uznapredovao kad se bolest manifestira. Stoga je nužno iznaći načine da te bolesnike što ranije prepoznamo i dijagnosticiramo kako bismo ih mogli početi pravodobno liječiti, to jest navrijeme spriječiti propadanje živčanih stanica.”

Liječnik s Harvarda i NYU

Profesor Fran Borovečki diplomirao je na Medicinskom fakultetu u Zagrebu, gdje je stekao i doktorat znanost. Od 2003. do 2007. godine usavršavao se u više navrata na Harvard Medical School i na New York Universityju. Voditelj je doktorskog studija “Biomedicina i zdravstvo” Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu. Od 2015. godine pročelnik je Centra za translacijska i klinička istraživanja Medicinskog fakulteta i KBC-a Zagreb.

Objavio je 95 publikacija indeksiranih u CC i WoS bazama podataka, koji su citirani 4779 puta prema bazi Google Scholar, 12 poglavlja u knjigama, te održao više od 40 pozvanih predavanja na domaćim i međunarodnim znanstvenim skupovima. Dobitnik je nagrade za najbolju doktorsku disertaciju obranjenu na Medicinskom fakultetu u Zagrebu za 2003./2004., stipendije Hrvatske zaklade za znanost, Fulbrightove stipendije, kao i Rapid Response Innovation Award koju dodjeljuje Zaklada Michael J. Fox.

Šezdeset milijuna pacijenata

Aducanumab je potencijalni lijek za Alzheimerovu bolest razvijen 2019. godine. Klinička ispitivanja pokazala su obećavajuće rezultate u usporavanju napredovanja simptoma kod ljudi s ranim stadijem Alzheimerove bolesti. U lipnju 2021. Uprava za hranu i lijekove, regulatorno tijelo za lijekove u SAD-u, odobrila je Aducanumab za kliničku upotrebu kod osoba s Alzheimerovom bolešću. Međutim, Europska agencija za lijekove u prosincu te godine odbila je dati dozvolu za ovaj lijek u Europi. Razlog: nema dovoljno dokaza da je Aducanumab siguran, učinkovit i da pruža kliničku korist za osobe koje boluju od Alzheimerove bolesti.

Hrvatska još nema registar oboljelih, no procjene govore da imamo oko 100 tisuća ljudi s nekom vrstom demencije, od kojih je njih 60 do 70 posto s Alzheimerovom bolešću. U SAD-u od Alzheimera pati 6,7 milijuna ljudi. Troškovi zdravstvene i dugotrajne skrbi za osobe s Alzheimerovom bolešću i drugim oblicima demencije iznosili su 305 milijardi dolara u 2020. godini. U Velikoj Britaniji otprilike milijun ljudi boluje od Alzheimerova, a očekuje se da će broj porasti na oko 1,7 milijuna do 2040. godine, s potencijalno strašnim posljedicama.

U svijetu čak 60 milijuna ljudi živi s demencijom, pa ju je Svjetska zdravstvena organizacija 2012. proglasila javnozdravstvenim prioritetom i preporučila članicama osmišljavanje nacionalnih strategija, odnosno akcijskog plana borbe protiv demencije. To je dosad učinilo više od 40 zemalja.

Otkrivanje bolesti u najranijoj fazi

Bolest ima, napominje profesor Borovečki, za posljedicu prvo otežano funkcioniranje bolesnika u svakodnevnim aktivnostima, prije svega zbog smetnji pamćenja. No kako bolest napreduje, bolesnici počinju imati probleme u socijalnoj interakciji, ali i u jednostavnim aktivnostima, poput oblačenja ili jedenja. “Stoga ti bolesnici zahtijevaju svakodnevnu skrb te su ovisni o svojim skrbnicima i zdravstvenom sustavu. U tome leži najveći dio tegoba i troškova koje Alzheimerova bolest nosi za zdravstveni sustav i društvo u cjelini.”

Bolest se najčešće javlja nakon 65 godina starosti. No njena pojavnost raste s dobi, tako da u skupni pojedinaca iznad 84 godine starosti prevalencija iznosi 40 posto. “Postoje i slučajevi kad se bolest može javiti prije 65 godine, no to se odnosi u najvećem broju slučajeva na atipične oblike bolesti ili pojedince koji imaju genetsku podlogu za nastanak bolesti”, kaže profesor.

Otkrivanju bolesti u najranijoj fazi usmjerena su sva današnja nastojanja u području istraživanja i liječenja Alzheimera. S tom namjerom, priča profesor Borovečki, donesene su u kolovozu prošle godine nove smjernice za dijagnostiku Alzheimerove bolesti koje predstavljaju reviziju postojećih kriterija iz 2018. godine. Razlog za prijedlog novih smjernica je napredak u dijagnostičkim postupcima, kao i nove terapije koje su odobrene za liječenje Alzheimerove bolesti.”

Bolest u sedam stadija

Novi kriteriji uvode novine koje dosad nisu bile prisutne u dijagnostičkim kriterijima za tu bolest. “Jedna je da se specificiraju novi biomarkeri u dijagnostici bolesti i to za inflamaciju, vaskularne lezije i nakupljanje proteina alfa sinukleina. Druga je uvođenje klasifikacije progresije bolesti u sedam stadija, od 0 do 6.”

Takav koncept uzima u obzir ne samo bolesnike s jasnim kognitivnim smetnjama, nego i pojedince koji su kognitivno funkcionalni, ali koji imaju pozitivne biomarkere bolesti. “Na taj način olakšati će se rana dijagnostika i karakterizacija bolesnika, ali će se također omogućiti pravovremeno započinjanje liječenja novim lijekovima za Alzheimerovu bolest.”

Dosadašnja terapija Alzheimerove bolesti temeljila se na saznanjima o uzročnim mehanizmima koja su formulirana 1970-ih godina. Tad se smatralo da bolest nastaje zbog nedostatka specifičnog neurotransmitera koji se zove acetilkolin, te su razvijeni lijekovi koji u mozgu povećavaju njegove razine. Danas se međutim zna da je navedeni nedostatak posljedica, a ne uzrok bolesti.

Ne liječi se uzrok, nego simptomi

“Druga vrsta lijekova koje danas dajemo usmjerena je na sprečavanje propadanja živčanih stanica. Obje vrste lijekova djeluju prije svega simptomatski, a ne na uzrok bolesti. Stoga, iako ti lijekovi pokazuju određenu učinkovitost u poboljšanju funkcioniranja bolesnika, oni u konačnici ne sprečavaju progresiju bolesti, već je samo mogu usporiti”, objašnjava profesor Borovečki.

Među faktorima rizika za nastanak bolesti na koje možemo utjecati su tjelesna težina, razina šećera u krvi, povišeni krvni tlak, te fizička i mentalna aktivnost. Sve to može značajno smanjiti rizik nastajanja bolesti. “Najnovije studije pokazale su da utjecanjem na navedene rizične faktore možemo smanjiti rizik od razvoja bolesti za više od 40 posto. Pritom bi svakako valjalo istaknuti fizičku aktivnost, budući da ona ima pozitivan utjecaj ne samo na smanjenje rizika, već i kod bolesnika koji su razvili bolest značajno poboljšava kognitivno funkcioniranje”, kaže.

Profesor Borovečki posebno ističe važnost personalizirane medicine koja podrazumijeva individualiziran pristup pacijentu. “To znači da se kod svakog pacijenta provode detaljne specifične pretrage, poput genomskog profiliranja, određivanja biomarkera iz krvi ili molekularnih neuroslikovnih metoda. Pri liječenju vodimo računa o individualnim specifičnostima bolesnika i njegove bolesti.” Takav pristup koristi se danas praktički u svim bolestima, kako za dijagnostiku tako i za odabir odgovarajućih lijekova.

Godišnja terapija 25.000 dolara

“Takav pristup uskoro će se početi šire koristiti i za bolesnike s neurodegenerativnim bolestima, što bi trebalo pospješiti njihovo liječenje.” Profesor Borovečki ističe da će uskoro u KBC-u Zagreb biti otvoren Zavod za personaliziranu medicinu, što predstavlja važan korak u unapređenju dijagnostičkih i terapijskih mogućnosti u Hrvatskoj.

Danas je u kliničkim ispitivanjima 125 lijekova za liječenje Alzheimerove bolesti, pa profesor Borovečki vjeruje da će se pronaći i lijek protiv Alzheimera. “Trebalo je više od 20 godina da dođemo do ovog stadija kad imamo već tri lijeka koji mogu utjecati na uzročne mehanizme nastanka bolesti. Vjerujem da je ovo samo početak i da ćemo u idućih desetak godina dobiti još novih lijekova koji utječu i na druge ciljne molekule. To će omogućiti bolju skrb za naše bolesnike.”

Najveći problem je visoka cijena lijekova; samo godišnja terapija Lekanemabom stoji 25.000 dolara. Još se ne zna kolika će cijena biti u Europskoj uniji, no sigurno će biti značajna. “Lijekovi se temelje na tehnologiji monoklonskih protutijela, koja je uvijek skupa. Zato će biti nužno dobro odrediti indikacije kod kojih bolesnika će navedeni lijekovi imati najbolji učinak. Prema dosadašnjim spoznajama, to će vjerojatno biti bolesnici u početnoj i izuzetno ranoj fazi bolesti.” Očekuje se da će cijena lijekova padati što se više budu primjenjivali.

Postoji samo jedna, globalna znanost

Profesor Borovečki ističe da mu je usavršavanje na vodećim svjetskim biomedicinskim institucijama omogućilo da usvoji nova znanja i vještine, koje u Hrvatskoj, pa čak i Europi, ne bi mogao usvojiti. “No još važnije, na usavršavanju sam upoznao niz vodećih stručnjaka u području neurodegenerativnih bolesti s kojima i danas surađujem. To je posebice važno jer danas, zbog članstva u EU, istraživači iz Hrvatske mogu sudjelovati u velikim znanstvenim projektima i istraživačkim inicijativama.”

Profesor Borovečki upozorava da više ne postoji hrvatska ili europska znanost, nego samo globalna znanost. “Ključno je da hrvatski znanstvenici, ali i kliničari, provedu makar dio karijere u inozemstvu, ne samo radi unapređenja karijere pojedinaca, već i radi poboljšanja hrvatske znanstvene produktivnosti i učinkovitosti zdravstvenog sustava.”

Sa svojim znanstvenim suradnicima profesor Borovečki bavi se više od dvadeset godina genomskim istraživanjima i dijagnostikom. Između ostaloga, istražuju mehanizme koji uzrokuju neurodegenerativne bolesti. “Bavimo se također istraživanjem uzročnim mehanizama Parkinsonove bolesti. Naša istraživanja pokazala su da je za nastanak Parkinsonove bolesti važna poremećena aktivnost gena koji su odgovorni za razgradnju bjelančevina i normalno energetsko funkcioniranje stanice. Pritom smo prvi put pokazali izravni utjecaj alfa-sinukleina, proteina za koji se vjeruje da uzrokuje nastanak bolesti, na aktivnost gena.”

Treba nam više kliničara istraživača

Istražuju također utjecaj upalnih procesa na nastanak bolesti. “Rezultati naših istraživanja pokušavaju ponuditi odgovor na pitanje koji bi bio dobar mehanizam za razvoj terapije koja bi spriječila neurodegeneraciju, te samim time dovesti do razvoja novih lijekova koji bi mogli djelovati na uzroke bolesti.”

Moderna biomedicinska istraživanja, napominje profesor Borovečki, sve više zahtijevaju multidisciplinarni pristup, no problem je u većini zemalja što nisu dovoljno zastupljeni kliničari istraživači. “Taj nedostatak posebno je izražen u europskim zemljama, pa i Hrvatskoj. U SAD-u je primjerice sasvim uobičajeno da kliničari uz svoj rad s pacijentima vode i istraživačke laboratorije gdje provode bazična istraživanja, a tako je bilo i na Harvardu gdje sam se ja usavršavao.”

Upravo uključivanje kliničara istraživača, ističe profesor Borovečki, može pospješiti primjenu rezultata bazičnih istraživanja, primjerice iz područja genomike, u svakodnevni klinički rad. “Takvi translacijski pristupi jesu u fokusu mojeg dosadašnjeg rada. To je nešto što bi znatno moglo unaprijediti ne samo našu znanost već i zdravstveni sustav. Mislim da bi zato cjelokupni sustav trebao poticati mlade liječnike da se odluče za takvu vrstu karijere, jer bi to omogućilo veću konkurentnost naših znanstvenika na svjetskoj razini”, zaključio je profesor Fran Borovečki.