‘U eri najveće informiranosti previše je lažnih podataka’

Profesor Robert Likić, naš istaknuti internist, farmakolog i znanstvenik s brojnim radovima objavljenim u najprestižnijim svjetskim časopisima, ističe kako je on protiv kažnjavanja ili prisiljavanja ljudi na cijepljenje.

“Smatram da je najbolje ljude educirati, upoznati ih sa svim koristima i prednostima cijepljenja, o tomu da nas samo vakcina može izvući iz vrlo teške situacije u kojoj se našao svijet”. Kaže kako je svjestan da je cijepiti se ili ne golema kontroverza te da razumije podozrivost ljudi prema novim lijekovima. Pri tomu, međutim, upozorava na jedan paradoks.

“U eri najveće informiranosti ljudi u povijesti, zahvaljujući ponajprije društvenim mrežama i elektronskim medijima, među građanima kola previše netočnih, lažnih i neprovjerenih podataka što zbunjuje dio ljudi, a neke i odvraća od cijepljenja”.

Teško će biti antivaksere nagovoriti na cijepljenje

Naglašava kako je poplava dezinformacija, što se tiče epidemije virusa Covid-19, počela s američkim predsjednikom Donaldom Trumpom. On ne samo da je širio netočne informacije kako je virus koji uzrokuje Covid-19 sličan običnoj gripi, nego je predlagao ljudima da piju izbjeljivače te propagirao, bez ikakva znanstvena utemeljenja, lijekove koji su bili bez ikakva učinka.

“I te su se njegove dezinformacije”, napominje profesor Likić, “nekontrolirano širile”. Na primjedbu kako će biti teško nagovoriti one ljude na cijepljenje koji, primjerice, ne vjeruju da je zemlja okrugla, niti da se čovjek ikada spustio na Mjesec, profesor Likić odgovara kako je nužno uložiti puno više truda nego do sada kako bi ih se uvjerilo u neophodnost cijepljenja.

“Znate toliko je besmisleno i apsurdno tvrditi da će vam cjepivom ugraditi čip, da često s takvim stajalištem nitko ne želi polemizirati. Sada se međutim za opće dobro mora uložiti puno više truda kako bi se i te ljude razuvjerilo od straha od cjepiva. Najvažnije im je objasniti da se epidemija, ako se ne dosegne prag procijepljenosti od 67 posto u populaciji, neće moći zaustaviti. U tom slučaju kriza će se produljiti i produbiti, što može biti pogubno za Hrvatsku. Smanjit će se opseg dostupnih zdravstvenih usluga, povećat će se nezaposlenost i javni dug, te nastaviti preopterećenost zdravstvenog sustava.”

Turisti će izbjegavati Hrvatsku

Također, upozorava profesor Likić, turisti će izbjegavati dolaziti u Hrvatsku, a to znači da ćemo još više stradati ekonomski, te će nam biti gore nego bi trebalo biti i nego je sada. Kako bi u svojim stajalištima bio što uvjerljiviji profesor Likić iznosi još jedan snažan argument, farmakoekonomski.

“Doza Pfizerova cjepiva stoji oko 15,5 dolara. Istodobno terapija lijekom Remdesivir košta oko 600 dolara po dozi, a liječenje prosjeku traje barem 5 dana. Naime, valja primiti 6 doza Remdesivira, prvi dan dvije doze, te troškovi terapije samo jednog pacijenta vrlo brzo narastu na nekoliko tisuća dolara. Dodatni je problem što ishod liječenja ostaje neizvjestan, obzirom na visoku smrtnost Covid-19 pacijenata liječenih u intenzivnim jedinicama, gdje mortalitet, zavisno o dobnoj skupini dostiže i 70 posto. Znači ako je nekome stalo do gospodarske stabilnosti i ekonomskog prosperitete ove zemlje, ako želi bolju budućnost i perspektivu za svoju djecu, onda se mora treba cijepiti. Oko toga ne bi trebalo biti nikakve rasprave.”

Impresivna karijera Roberta Likića

Robert Likić završio je Medicinski fakultet u Zagrebu 2001. nakon što je 1999. dobio Dekanovu nagradu kao najbolji student na svojoj generaciji. Nakon staža, završio je specijalizaciju iz interne medicine u KBC Zagreb te obranio doktorsku disertaciju. Radi kao izvanredni profesor na katedri iz interne medicine na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu te kao specijalist internist na Zavodu za kliničku farmakologiju KBC Zagreb.

Fokus istraživanja mu je na učinkovitosti medicinske edukacije na dodiplomskoj i poslijediplomskoj razini, ishodi liječenja, na medicinsku informatiku te racionalnu upotrebu lijekova, naročito antimikrobnih lijekova. Kao dobitnik Matovinovićeve stipendije boravio je kao gostujući znanstvenik na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Michigan u Ann Arboru, SAD. Uz brojna međunarodna kongresna priopćenja do sada objavio više od 50 znanstvenih radova u Current Contents indeksiranim časopisima te je bio ili je član nekoliko nacionalnih i međunarodnih društava i vijeća odbora za terapiju.

Na 16-tom svjetskom IUPHAR-ovom kongresu održanom 2010. u Kopenhagenu u Danskoj, osvojio je “Outstanding Early Educator Award”, a od 2019. aktivan je kao izvršni urednik u British Journal of Clinical Pharmacology te član uredničkog odbora u Croatian Medical Journal.

Nuspojave kod alergičara

Dodatne nedoumice oko cjepiva izazvale su vijesti o nuspojavama na ljudima koji boluju od alergija. Premda su do sada negativne reakcije na cijepljenje bile doista iznimno rijetke, ipak su ih mnogi uzeli kao dokaz da je cjepivo nesigurno i nedovoljno ispitano. Profesor Likić međutim smatra da to nije neočekivano jer se slične stvari događaju i s drugim lijekovima ili cjepivima.

“Premda je incidencija iznimno mala, čim se pojavilo nekoliko sistemskih slučajeva preosjetljivosti reakcije na cjepivo, odmah su izdane upute da se ljudi s alergijama ne cijepe dok se ne provedu dodatna istraživanja. To se dogodilo u SAD i Velikoj Britaniji, no valja istaknuti kako u nas postoje mogućnost da se kožnim testovima ispita preosjetljivost na cjepivo. “

Zbog čega je došlo do reakcije na cjepivo

Profesor Likić ovih je dana s jednim od svojih studenata na dodiplomskom studiju medicine kojem je mentor, poslao pismo uglednom časopisu za kliničku farmakologiju, u kojemu iznosi vlastito stajalište o tomu zbog čega je došlo do reakcija preosjetljivosti kod Pfizerova cjepiva.

“Cjepiva Moderne i Pfizera, bazirana na tehnologiji glasničke mRNA, za koju se od prije zna da je vrlo fragilna, osjetljiva je molekula. Zbog toga se nju mora staviti u lipidnu omotnicu, da bi mogla biti stabilna i ući u stanicu te se ubaciti na ribosome, substanične čestice koje se nalaze u citoplazmi stanice, a ne u jezgru. Tu se onda zapis mRNA koristi za sintezu u proteina virusnoga receptora SARS-CoV-2, takozvanog ‘spikea’ koji potom izlazi van iz stanice i stimulira imunološki odgovor, kako stanični tako i humoralni, baziran na antitijelima. Dakle, samo po sebi, mRNA u cjepivu nije izazvalo reakciju, već je alergijsku reakciju najvjerojatnije izazvala jedna od pomoćnih supstanci u cjepivu. “

Problem je što u kliničkim istraživanjima prije registracije cjepiva, nisu provedena ispitivanja na ljudima koji su imali u anamnezi podatke o preosjetljivosti, što je uobičajeno, pa se teško može preciznije odgovoriti zašto je sada došlo do reakcije u 3 ljudi.

Reakcije kod prijašnjih cjepiva

Inače je incidencija ozbiljnih alergijskih reakcija kod prijašnjih cjepiva bila oko 1 na milijun, pa će biti zanimljivo vidjeti hoće li i sada biti tako.

“Kad gledate popis pomoćnih tvari, onda je vjerojatni uzročnik preosjetljivosti polietilen glikol (PEG). To je pomoćna supstanca, koja se inače koristi u industriji, u nizu proizvoda u kućanstvu, primjerice, u pasti za zube i kremama za kožu te kao sredstvo protiv pjenjenja. PEG ne uzrokuje puno alergijskih reakcija, u literaturi se spominje svega 37 slučajeva do danas, ali to od toga 75 posto bile su teške sistemske anafilaktičke reakcije.”

AstraZeneca i Oxford koristili su drugu tehnologiju

Kompanija AstraZeneca i sveučilište Oxford koristili su pri izradi svog cjepiva drugu tehnologiju, odnosno adenovirus čimpanze kao vektor. On, kaže profesor Likić, na svojoj površini ima ‘spike’ protein od SARS-CoV-2 za stimulaciju imunoga sustava.

“Problem je što je kontroverze izazvala pogrešno data prva doza ovog cjepiva u istraživanju faze III u grupe ispitanika u Velikoj Britaniji, odnosno kada je slučajno kod nekih 3.000 ispitanika dana upola manja prva doza. Što je neočekivano na kraju ispitivanja, toj skupini dalo 90 postotnu zaštitu od SARS-CoV-2 infekcije. Proizvođač je krivo danu prvu dozu odmah prijavio regulatorima, koji su savjetovali da se svejedno nastavi s ispitivanjima na svim predviđenim ispitanicima, pa se na kraju pokazalo da je cjepivo uz primjenu punih doza oko 62 posto učinkovito, a uz primjenu 50 posto prve doze, učinkovitost raste do 90 posto. Iako se pravi razlog ovakvog porasta učinkovitosti za sada ne zna, poznato je da to nije posljedica razlika u dobi ili spolu između grupa ispitanika.”

Trenutno dostupni podaci o ovom cjepivu, trebali bi biti dovoljni, smatra profesor Likić, da se dobije dozvola za uporabu tog cjepiva, a članak o istraživanjima faze III ovog cjepiva nedavno je objavljen u časopisu Lancet, jednoj od najprestižnijih znanstvenih publikacija na svijetu.

Novi soj će utjecati na razmjere epidemije

Cjepivo AstraZenece, ističe profesor Likić, ima jednu veliku prednost. “Dok cjepivo Pfizera mora biti pohranjeno na temperaturi od -70 stupnjeva C, a Moderne na -20 stupnjeva, za vakcinu AstraZenece dovoljan je običan hladnjak s temperaturom od 4 stupnja što omogućava puno jednostavniju distribuciju i skladištenje.”

Već se dogodilo da su se neke pošiljke Pfizerova cjepiva, koje nisu bile pohranjene u primjerenim uvjetima, otopile, pa je sada problem utvrditi jesu li te doze cjepiva izgubila na učinkovitosti.
Što se tiče novog soja SARS-CoV-2 virusa koji se upravo pojavio u Velikoj Britaniji, profesor Likić uvjeren je kako to neće imati efekta na učinkovitost cijepljenja.

“Nevolja je što će novi soj imati utjecaja na razmjere epidemije, jer je on infektivniji i zarazniji od prvog soja. Vjerojatno zbog većeg broja “spike“ proteina na površini virusne kapside ili njihovom većem afinitetu za ACE2 receptor na ljudskim stanicama. To znači da će se zaraza brže širiti, pa će doći do dodatnog opterećenja za zdravstveni sustav. Bitno je da bolest nije postala kompliciranija, možda će biti teže kontrolirati njezino širenje, ali ova mutacija ne bi trebala imati utjecaja na ishod liječenja i učinkovitost vakcine.”

Učinkovitost Remdesivira i klorokina

Od lijekova koji se sada koriste u liječenju koronavirusa, in vitro, dakle u laboratoriju, već početkom godine ispitan je učinak lijeka Remdesivira i klorokina, starog lijeka protiv malarije. Na veliku žalost, kaže profesor Likić, uspješnost klorokina koja je utvrđena u laboratoriju, nije potvrđena in vivo, dakle, u ispitivanju na ljudima. Ali ni to nije iznenađenje, jer se često rezultati in vitro ne potvrde u istraživanjima in vivo.

Trenutno se u terapiji COVID-19 koriste remdesivir i kortikosteroid deksametazon, za koje je utvrđeno da pozitivno djeluju te u prosjeku smanjuje smrtnost u teških slučajeva bolesti i do 30 posto. U kliničkim istraživanjima pokazalo se da remdesivir značajno skraćuje duljinu boravka pacijenata u jedinicama intenzivnog liječenja.

“Monoklonalna antitijela koja se specifično vežu na ‘spike’ koronavirusa, vrlo su obećavajuća terapijska opcija u bolesti Covid-19 jer zapravo onemogućuju vezanje virusa uz ACE 2 receptor i tu je terapiju dobio Donald Trump. Radi se o monoklonalnom antitijelu bamlanivimab od kompanije Lilly te casirivimab i imdevimab od kompanije Regeneron. Ako se ova monoklonalna antitijela primjene u najranijoj fazi bolesti, onda mogu biti jako učinkovita, no ako se daju kad se bolest razvije, onda prema zadnjim rezultatima istraživanja, mogu napraviti više štete nego koristi. Problem s ovim biološkim lijekovima je što će biti ograničene dostupnosti i vjerojatno vrlo visoke cijene”, zaključio je profesor Likić.

Zanimljivi rezultati o Ivermektinu

Dodaje i kako: “Od svih molekula koje se ispituju, a trenutno je u tijeku čak oko 4.000 istraživanja o COVID-19, što je rekord, nekoliko molekula se izdvaja svojim terapijskim potencijalom u ovoj bolesti. Ivermektin je lijek koji je pokazao učinkovitost in vitro, ali i in vivo. To je stari lijek razvijen inicijalno u Japanu. On se koristi kod liječenja nekih vrsta zaraza parazitima, poput svraba, ušljivosti te riječnog sljepila. Koriste ga kao profilaksu u nekim državama Afrike. I danas baš te zemlje imaju najnižu incidenciju COVID 19 u svijetu. Za razliku od tih država, one zemlje u Africi gdje se taj lijek ne koristi, imaju veću incidenciju.

U randomiziranom kliničkom ispitivanju provedenom u Bangladešu, pokazano je da primjena ivermektina statistički značajno te u prosjeku 3 dana brže u odnosu na kontrolnu skupinu, dovodi do nestanka SARS-CoV-2 iz tijela. Na žalost svoju uputu o Ivermektinu američki National Institute of Health nije promijenio od kolovoza ove godine, iako je u međuvremenu obavljeno još nekoliko istraživanja s vrlo zanimljivim rezultatima. Prednost je tog lijeka da se uzima oralno i da se dobro podnosi. Mi ga na žalost nemamo, osim za upotrebu u životinja, jer nam nikada nije trebao u terapiji bolesti u ljudi, no ima ga na tržištu u Nizozemskoj i Francuskoj.”

Moguć lijek je i Favipiravir

Uz Ivermektin profesor Likić kao mogući lijek protiv koronavirusa navodi lijek Favipiravir koji se prodaje pod robnom markom Avigan. To je japanski lijek protiv gripe koji je inicijalno pokazao da bi mogao imati efekta kod liječenja bolesnika s Covid 19, no potrebno je još istraživanja da bi se to potvrdilo. Profesor Likić objašnjava da su Japanci najavili da će svakoj zemlji koja to želi dati licencu za proizvodnju tog lijeka besplatno.

“Favipiravir je odobren kao lijek za COVID-19 u Rusiji, Kini i Indiji. Čini se da je ovaj lijek učinkovitiji što se prije primjeni kod infekcije sa SARS-CoV-2. Mana mu je što je teratogen, te se terapija ovim lijekom ne preporučuje u trudnica. Za sada, ovaj lijek nije registriran u EU i SAD.”

Treći potencijalni lijek

Kao treći lijek koji ima terapijskog potencijala, profesor Likić spominje fluvoksamin, stari lijek koji spada u grupu antidepresiva i koji djeluju inhibicijom ponovne pohrane serotonina (SSRI). Veliko, multicentrično, opservacijsko istraživanje iz Francuske pokazalo je da primjena SSRI djeluje protektivno kod COVID-19. Hipoteza povoljnog učinka SSRI kod COVID-19 bazira se na njihovoj aktivaciji sigma1 receptora (S1R) koji je zadužen za produkciju citokina.

“Fluvoxamin je jaki S1R agonist, te vezanjem na ovaj receptor, dolazi do smanjenja sinteze citokina i tako sprječava nastanak citokinske oluje. U dvostruko slijepom, randomiziranom, kliničkom istraživanju koje je nedavno objavljeno u vrhunskom znanstvenom časopisu JAMA, Journal of the American Medical Association, u grupi od 80 pacijenata s Covid-19, koji su odmah po dijagnozi kroz 14 dana uzimali fluvoksamin, kod niti jednog nije nastupilo pogoršanje kliničkog stanja koje bi zahtijevalo bolničko ili intenzivno liječenje. U kontrolnoj grupi kod šest od 72 pacijenta razvilo se kliničko pogoršanje, što je bilo visoko statistički značajno i pokazalo protektivan učinak fluvoksamina kod infekcije sa SARS-CoV-2.”

Drugi potencijalni lijekovi

Zanimljiva su i preliminarna istraživanja protektivnog učinka blokade alfa 1 adrenergičkih receptora (A1AR). Naime, opaženo je da kod citokinske oluje dolazi do porasta katekolamina koji dovode do začaranog kruga proizvodnje upalnih citokina (IL-6 i drugih) aktivacijom A1AR.

Nedavna retrospektivna istraživanja, kaže profesor Likić, pokazala su da pacijenti koji su uzimali lijekove koji blokiraju A1AR, primjerice, doksazosin, statistički značajno manje zahtijevali potporu mehaničkom ventilacijom, između 56 pa čak do 75 posto. Tipična indikacija kod koje se doksazosin propisuje kod nas bila bi kontrola krvnog tlaka i olakšanje tegoba uzrokovanih s benignom hiperplazijom prostate u muškaraca.

Dva posebno zanimljiva lijeka

Konačno, kaže profesor Likić, zanimljiva su mu još dva lijeka, koji nisu široko dostupni: camostat mesylate i bikalutamid.

“Camostat je lijek registriran u Japanu za terapiju upale gušterače, a bikalutamid je antiandrogen koji se propisuje u terapiji karcinoma prostate. Zajednička osobina oba ova lijeka je da inhibiraju enzim TMPRSS2 koji SARS-CoV-2 koristi kako bi inficirao i širio se između stanica. Dostupna znanstvena literatura govori u prilog učinkovitosti oba lijeka, međutim veliki broj ključnih istraživanja još uvijek nije završen.”

Profesor Likić ovih je dana, zajedno s kolegama iz KBC Sestara milosrdnica, poslao pismo uredniku British Journal of Clinical Pharmacology, u kojemu je analizirao učinak bioloških lijekova koji blokiraju interleukin 17, u terapiji teškog COVID-19. Interleukin 17 je jedan od ključnih glasnika upale u imunom sustavu.

“U tekstu smo razradili teoretsku ekstrapolaciju potencijalne koristi od davanja monoklonalnih antitijela koja bi blokirala interleukinom 17, a koji je vodeći glasnik u kaskadi koji aktivira citokinsku oluju. Citokinska oluja i tromboembolijski incidenti dominiraju u kliničkoj slici teških pacijenata oboljelih od Covid 19, kod kojih se bolest jako komplicira, a takvih je oko 2 do 3 posto. Inače, oko 10 pacijenata sa SARS-CoV-2 infekcijom zahtijeva bolničko liječenje. Kod tih bolesnika čini se da virus iz svoje prve faze respiratornog infekta prelazi u drugu, sistemsku fazu gdje dominira sistemska upala, poput sistemskog vaskulitisa. Tada naš imuni sustav počinje pretjerano reagirati, do te mjere da to postaje štetno.”

Opasna citokinska oluja

Profesor Likić objašnjava kako je kod pacijenata koji zapadnu u citokinsku oluju, smrtnost vrlo visoka, a u toj fazi bolesti nema odgovarajuće terapije, tu ne pomažu ni remdesivir ni kortikosteroidi.

“Naša je ideja bila pokušati iskoristiti već postojeće lijekove koji bi blokirali interleukin 17 te bi tako pomogli ljudima koji su u citokinskoj oluji i na intenzivnoj njezi. Rad pojašnjava zašto bi takav terapijski pristupa mogao biti koristan, no naravno učinkovitost i sigurnost ovog terapijskog pristupa trebalo bi ispitati u randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju.”

Zbog pandemije u nas, kao i u svijetu, znatno je povećana potražnja za psihofarmacima. Profesor Likić već je ranije upozorio da je propisivanje psihofarmaka u Hrvatskoj vrlo različito od onog, primjerice, u Švedskoj. Zaključio je kako bi se iz te činjenice moglo puno naučiti, posebno kako psihofarmake ne treba propisivati.

“Pandemija i prekid normalnog života izazvali su porast incidencije mentalnih poremećaja. Što je, dakako, povećalo uporabu psihofarmaka. U nas je međutim prekomjerno propisivanje anksiolitika kronični problem koji vučemo već desetljećima. Uspoređujući trendove propisivanja psihofarmaka u Hrvatskoj, s trendovima u Skandinaviji, posebno u Švedskoj, primijetili smo da se u nas propisuje enormno više benzodiazepina, skupine lijekova koji s koriste za terapiju psihičkih napetosti, anksioznosti, nesanica. Ta je učestalost propisivanja tih lijekova po pacijentu u nas, u odnosu na Švedsku, nekoliko puta veća, premda imamo podjednake incidencije depresije i anksioznosti. Istodobno, u odnosu na Švedsku, puno se manje propisuju antidepresivi.”

Benzodiazepine treba izbjegavati

Profesora Likića zanimalo je zašto je to tako, budući da su benzodiazepini skupina lijekova koja dovodi do psihičke ovisnosti. “Zbog toga tu skupinu lijekova u Švedskoj i drugim zemljama dobivate na recept i to ne dulje od 6 tjedana. Kod nas se ti lijekovi međutim propisuju bez ikakvih većih ograničenja. Nakon nekog vremena ljudi više ne mogu funkcionirati bez njih, a istodobno razvijaju toleranciju pa im s vremenom pacijentima trebaju sve veće doze”.

Među ostalim, upozorava profesor Likić, upotreba tih lijekova utječe na sposobnost upravljanja vozilima. A u kombinaciji s alkoholom dovodi do raznih negativnih nuspojava, a posebno loše utječe na starije ljude. Stoga bi ih, zalaže se profesor Likić, trebalo izbjegavati.

“Pitanje je zašto se ta skupina lijekova propisuje u nas bez ikakvih ograničenja. Trebali bi se ugledati na druge zemlje, pa ako netko ima anksiozne smetnje onda mu se moraju propisati antidepresivi, a benzodiazepin koristiti samo kao mostnu terapiju. Terapiju psihofarmacima trebalo bi redovito reevaluirati te nakon 2 do 3 godine postupno prekidati, ako je polučen zadovoljavajući učinak. ”